Мысль о создании в Тотьме музея местного края впервые возникла в 90-е годы XIX столетия и принадлежала председателю уездной земской управы Василию Тимофеевичу Попову, автору краеведческого очерка «Город Тотьма». Благодаря настойчивости и энергии этого выдающегося деятеля русского либерального движения в городе появились единственная в то время на всем Русском Севере учительская семинария, публичная библиотека, телеграф. Но идею о создании музея В.Т.Попову не удалось осуществить, хотя целый ряд кустарных выставок, организованных в то время, могли способствовать началу музейного дела в Тотьме.
Воплотить в жизнь мысль Василия Попова удалось лишь через 25 лет. 14 мая 1915 года, в сложное время Первой мировой войны, в городе создается Тотемское отделение Вологодского общества изучения Северного края (ВОИСК). Основными его задачами должны были стать научно-просветительское краеведение и организация публичных исторических лекций.
В ноябре этого же года в одной из комнат земской библиотеки на ул. Миллионной (ныне Красной) открывается музейное отделение, положившее начало музейному делу в Тотьме. У истоков создания краеведческого музея в Тотьме стояли известные и образованные люди: Дмитрий Александрович Григоров – статский советник, кандидат богословия, член-сотрудник Императорского Русского археологического общества, преподаватель Тотемского духовного училища; Иван Михайлович Богданов – начальник судоходного участка г. Тотьмы; Николай Васильевич Ильинский – преподаватель Тотемской учительской семинарии, член Петроградского Русского географического общества; Николай Иванович Альбов – статский советник, член-корреспондент Николаевской главной физической обсерватории.
За пять лет существования музея было собрано 255 предметов. Первыми экспонатами стали «План города Тотьмы 1781 года», старинный латунный ареометр – прибор для определения плотности соляного раствора, а также два портрета: И. А. Кускова и Е.П. Кусковой.
Революция приостановила деятельность тотемского отдела ВОИСК; по воспоминаниям современников, музей в это время перевозился из помещения в помещение и был спасён благодаря настойчивости и упорству Д.А.Григорова. Наконец, в 1920 году нужность музея была признана и новой властью. Он стал называться «Тотемским музеем местного значения». Уездный отдел Народного образования предоставил для музея деревянное здание Пятовской начальной школы (ныне – здание администрации муниципального образования «Пятовское»). Союз кооперативов выделил средства на приобретение экспонатов. Был утвержден штат музея в количестве трех сотрудников, включая директора. Им стал Николай Александрович Черницын (1888-1973) и оставался на данной должности тридцать лет. Он внес большой вклад в изучение древнейшей истории края. Им открыто ряд мезолитических и неолитических стоянок, финно-угорских могильников, собрано большое количество документов и экспонатов, написан ряд краеведческих работ.
Черницыным была организована и первая историко-этнографическая экспедиция в уезд. На 15 лошадях в Тотьму поступили новые экспонаты, среди которых были ценнейшие этнографические и исторические материалы. 7 ноября 1920 года состоялось открытие новой экспозиции музея, которая состояла из трех отделов: естественно-исторического, этнографического и археолого-исторического. На базе музея организуются краеведческие кружки. С 1922 года музей начал свою издательскую и культурно-просветительскую деятельность. Лекции, беседы проводились не только силами работников музея, но и членами музейного актива. Д.А.Григоров в это время дописывает свой фундаментальный труд – книгу «Город Тотьма и окрестности», явившуюся первым историческим путеводителем по Тотьме. И.М.Богданов разрабатывает проект железнодорожной ветки Тотьма-Буй-Кострома, который, к сожалению, так и не был осуществлён.
В 1923 году музей получает для экспозиций северный корпус здания бывшего Духовного училища вдоль улицы Большой Садовой, в котором под экспозиции первоначально было отведено 12 залов. Над созданием новых экспозиционных залов трудится художник, ученик И.Е.Репина Феодосий Михайлович Вахрушов (1870-1931), чьи заслуги перед музейным делом в городе трудно переоценить. Все написанные им этюды, зарисовки, картины, а также материалы из экспедиций художник завещал Тотемскому краеведческому музею, и поныне «вахрушовский фонд» составляет значительную часть музейной коллекции.
В 1939 году музей приобретает дом на ул. Дмитриевской, 23 (ныне ул.Луначарского; дом не сохранился), в котором жил в 1909 году, находясь в ссылке, Вячеслав Михайлович Молотов, к тому времени – видный деятель советского государства, нарком иностранных дел. После реставрационных работ в начале 1941 года открыта экспозиция, посвященная его жизни и деятельности.
Продолжает идти интенсивная научно-краеведческая работа. Профессор, этнограф, геолог и краевед Михаил Борисович Едемский в двадцатых годах XX столетия собрал и передал музею богатую коллекцию предметов этнографии. Большую помощь в научно-исследовательской работе оказывал художник и преподаватель бывшего ремесленного училища — Евгений Иванович Праведников. Им были открыты стоянки доисторического человека эпохи неолита.
Великая Отечественная война не затормозила развитие музея. За это время организованы 1809 экскурсий, 282 стационарные и передвижные выставки, проведено 1334 беседы и лекции, а общее количество посетителей перевалило за 200 тысяч. 5 работников музея защищали Родину на фронтах войны; трое из них геройски отдали свои жизни за родину: зав. отделом соцстроительства, гвардии лейтенант В.Н.Черницын, экскурсовод А.М.Замараев, музейный техник М.И.Дружининский.
С 1950 по 1954 годы музей возглавлял Величутин Василий Елизарович. Его лекции, беседы, экскурсии, дневники помогают научным сотрудникам знакомиться с историей прошлого нашего края. После ХХ съезда КПСС закрывается дом-музей В.М.Молотова, выведенный из категории мемориальных домов и вскоре, к сожалению, утраченный. В это же время к основному зданию музея пристраивается новый корпус с фондохранилищем.
Свой вклад в развитие музейного дела в Тотемском крае внесли Багровников В.Д., Лашин Ф.И., Кузьмин О.В., Жилинская А.Н., Попова О.Ф., Мальцева З.Н., Коптева О.Н. Явлением в жизни как музея, так и всей Тотьмы являлась деятельность великого тотемского краеведа и подвижника Станислава Михайловича Зайцева (1939-1992).
Работая в музее, Станислав Михайлович обнаружил в фондах тёмные стёкла негативов, снятых в начале ХХ века. Отпечатав с них фотографии, был потрясён первозданной красотой Тотьмы, во многом уже утраченной к 70-м гг. ХХ века. Впоследствии он признался: «Удивление перед этой рукотворной красотой, боль за её судьбу – это и сделало меня краеведом. И более того, сформировало мою гражданскую позицию».
«Тайна тотемских картушей» – труд, перевернувший представление научного мира о Тотьме, труд, в который Станислав Зайцев вложил десятки лет неустанного поиска, исследований, бессонных ночей. Он открыл десятки имён тотемских купцов-мореходов, доказал, что Тотьма – город мореходов, метрополия Русской Америки, город неповторимой, особенной архитектуры. Зайцев спас Тотьму от застройки кварталов старинных зданий типовыми домами, практически вынудив вышестоящее начальство отменить генеральный план развития города, по которому весь исторический центр шёл бы под снос. В 1990 году Станислав Зайцев стал основателем и первым директором дома-музея И.А.Кускова.
Екатерина Павловна Соломенко (р.1924) находилась на посту директора музея с 1965 по 1981 годы. Человек эрудированный, преданный своему делу, автор научных статей по народному творчеству, многочисленных текстов экскурсий различной тематики, она и по сей день живо интересуется деятельностью музея.
В июле 1991 года по инициативе нового директора краеведческого музея Юлии Павловны Ерыкаловой было образовано Тотемское музейное объединение. Благодаря интенсивной работе коллектива сотрудников под руководством Юлии Павловны были возвращены к жизни памятники федерального значения: Успенская и Входоиерусалимская церкви. В них разместились музей церковной старины и музей мореходов соответственно. В стены Спасо-Суморина монастыря переехала часть фондовых коллекций музея.
Важной вехой стала передача музею здания бывшего детского дома в селе Никольском, где воспитывался будущий поэт Николай Рубцов. Открытие мемориальной комнаты, а затем и создание полноценного дома-музея расширило границы музейного объединения на территорию района. Более двадцати лет бессменным руководителем музея Рубцова является Галина Алексеевна Мартюкова, нашедшая ряд ценных фактов из жизни поэта-земляка и написавшая об этом материалы в периодическую прессу и научные сборники.
Во время 29-летнего директорства Юлии Ерыкаловой музейное объединение стало крупнейшим районным учреждением культуры. В 2014 году, с приходом на пост директора Алексея Михайловича Новосёлова, начался новый этап развития.